上海生科院等發(fā)現(xiàn)m6A修飾介導(dǎo)RNA降解的分子機(jī)制

　　8月25日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）吳立剛研究組與復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院麻錦彪研究組合作的最新研究成果YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4–NOT deadenylase complex。該研究發(fā)現(xiàn)YTHDF2通過直接招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復(fù)合體而促使含有m6A修飾的RNA發(fā)生降解。

　　腺苷酸N6位置上的甲基化（m6A）是真核生物mRNA和長非編碼RNA內(nèi)部最常見的一種修飾。近年研究表明，m6A是一種動(dòng)態(tài)可逆的RNA修飾，在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，包括干細(xì)胞的自我更新與分化、小鼠的生殖、酵母的減數(shù)分裂等。m6A可以被細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白質(zhì)識(shí)別并結(jié)合，從而調(diào)控RNA的加工、翻譯及穩(wěn)定性。其中m6A結(jié)合蛋白YTHDF家族可以促進(jìn)RNA的降解，但其介導(dǎo)的RNA降解途徑及其分子機(jī)制尚屬未知。該工作利用瞬間誘導(dǎo)表達(dá)系統(tǒng)監(jiān)測RNA的降解過程，發(fā)現(xiàn)m6A修飾或YTHDF2的結(jié)合均能促進(jìn)RNA的脫腺苷酸化（即RNA 3’末端poly(A)尾巴的去除）。研究人員對哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的多種脫腺苷酸化酶進(jìn)行了相互作用的檢測與功能篩選，最終確定CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復(fù)合體為介導(dǎo)該過程的效應(yīng)器。CCR4-NOT是一個(gè)九亞基復(fù)合體，包含具有催化活性的脫腺苷酸化酶CAF1與CCR4，以及支架蛋白CNOT1。進(jìn)一步研究證明YTHDF2通過其N端區(qū)域與CNOT1的SH結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接相互作用，從而招募CCR4-NOT復(fù)合體，CAF1與CCR4作為主要脫腺苷酸化酶，促進(jìn)了m6A RNA的脫腺苷酸化和降解。有趣的是，不僅位于mRNA 3’非翻譯區(qū)的m6A修飾可以導(dǎo)致mRNA的降解，位于mRNA的蛋白質(zhì)讀碼框(ORF)中的m6A修飾，以及長非編碼RNA中的m6A修飾也通過同樣的機(jī)制導(dǎo)致所在RNA的降解。上述研究揭示了m6A修飾介導(dǎo)mRNA和lncRNA降解的分子機(jī)制，為闡明RNA修飾調(diào)控基因表達(dá)這一現(xiàn)象增添了重要的一環(huán)。

　　杜好、趙雅為該論文共同第一作者，吳立剛、麻錦彪為共同通訊作者。該工作的數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持，經(jīng)費(fèi)上得到了國家基金委、國家科技部、上海市科委以及中國博士后科學(xué)基金會(huì)的支持。

　　YTHDF2結(jié)合RNA上的m⁶A修飾，并通過與CNOT1的直接相互作用招募CCR4-NOT脫腺苷酸化酶復(fù)合體，加速RNA的脫腺苷酸化與降解。