上海有機所在銅催化的雜原子芳基化反應(yīng)研究中獲進展

　　繼2015年、2016年連續(xù)報道草酸二酰胺配體促進的銅催化的芳基氯代物與伯胺、氨水、苯酚的高效偶聯(lián)反應(yīng)后，近期，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的馬大為研究團隊進一步發(fā)展了溫和條件下的芳基鹵代物的羥基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.）。

　　碳-雜原子鍵的形成是有機合成中的一個重要轉(zhuǎn)化。根據(jù)統(tǒng)計，在制藥公司常用的合成轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，雜原子的烷基化和芳基化反應(yīng)位列第一。鈀、銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)是兩類最為有效的構(gòu)建碳-雜原子鍵的方法。其中，銅催化的芳基鹵代物的反應(yīng)長期以來有著催化劑用量大，以及芳基氯代物不易活化的局限。在前期的研究中，馬大為研究團隊發(fā)展了一系列草酸二酰胺配體，可以有效促進銅催化的芳基氯代物與各類親核試劑的偶聯(lián)反應(yīng)，在較溫和的條件下生成相應(yīng)的芳胺化合物和二芳醚 (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942；Org. Lett. 2015, 17, 5934；Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211)（圖1）。草酸二酰胺配體的發(fā)現(xiàn)，解決了銅催化雜原子芳基化的芳基氯代物普適性的難題，大大擴展了銅催化雜原子芳基化反應(yīng)的使用范圍。

　　最近，馬大為研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙（4-羥基-2,6-二甲基苯基）草酸酰胺（BHMPO）配體可以非常高效地促進芳基鹵代物的直接羥基化反應(yīng)（圖2）。首先，對于不活潑的芳基氯代物，采用氫氧化鋰作為羥基化試劑，Cu(acac)2/BHMPO催化體系使得羥基化反應(yīng)能在130 oC條件下進行，高收率地得到相應(yīng)的苯酚和羥基雜芳基化合物，給電子和吸電子的芳基氯代物都能很好地反應(yīng)，雜芳基氯代物包括吡啶、喹啉、吲哚、苯并噻唑、苯并咪唑等也是合適的反應(yīng)底物。對于芳基溴代物，該偶聯(lián)反應(yīng)在80 oC即可發(fā)生，而且催化劑用量可以降至0.5mol%；對于最活潑的芳基碘代物，反應(yīng)溫度可進一步降至60 oC，羥基化試劑可采用更為廉價的氫氧化鉀。值得注意的是，20 mmol規(guī)模的3-氯苯乙酮的羥基化反應(yīng)在較低催化劑量（2 mol% Cu(acac)2/2 mol% BHMPO）即可以78% 的收率得到3-羥基苯乙酮；而采用3-溴-1-碘苯作為反應(yīng)物，60 oC的反應(yīng)條件下可以選擇性地制備3-溴苯酚，而且反應(yīng)時間也大大縮短。這些優(yōu)勢都有助于將來應(yīng)用該方法大規(guī)模合成相關(guān)苯酚類化合物。

　　苯酚、羥基雜芳基化合物以及相關(guān)衍生物結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥、農(nóng)藥和有機材料分子中廣泛存在。由于芳基鹵代物的經(jīng)濟易得以及反應(yīng)選擇性可控等優(yōu)勢，芳基鹵代物直接羥基化反應(yīng)是合成該類化合物的重要方法。Buchwald、Beller等發(fā)展了高效的鈀催化的芳基氯代物直接羥基化反應(yīng)，但是對于銅催化的直接羥基化反應(yīng)此前只能使用芳基碘與芳基溴，而且，催化劑用量較高（5-10 mol %銅鹽和10-300 mol %配體），反應(yīng)溫度也高達100-140 oC。

　　馬大為研究團隊成功地實現(xiàn)了銅催化的芳基氯代物的直接羥基化反應(yīng)，對于活潑的芳基碘代物和溴代物該反應(yīng)更可在很低的催化劑用量和溫和的反應(yīng)溫度下進行，是對草酸酰胺配體應(yīng)用的進一步發(fā)展。他們的新催化體系有望成為一個非常有競爭力的試劑，在苯酚和羥基雜芳基化合物合成中得到應(yīng)用。

　　上述研究工作得到了中科院和國家自然科學(xué)基金委相關(guān)項目的大力資助。

圖1. 草酸酰胺配體促進的銅催化的芳基氯代物的C-N、C-O偶聯(lián)反應(yīng)

圖2. Cu(acac)₂/BHMPO促進的芳基鹵代物的直接羥基化反應(yīng)