CFDA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

　　

　　1.制定發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的背景是什么？

　　

　　細(xì)胞治療技術(shù)是目前國(guó)際醫(yī)學(xué)前沿重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，它給一些人類(lèi)疑難疾病的治療提供了新的希望。近年來(lái)，細(xì)胞治療領(lǐng)域不斷取得新的研究成果，細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)與評(píng)價(jià)也日益受到國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)及各國(guó)政府部門(mén)的高度關(guān)注。針對(duì)當(dāng)前細(xì)胞治療產(chǎn)品研究迅猛發(fā)展和日趨激烈的態(tài)勢(shì)，為更好地給相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)創(chuàng)造細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)環(huán)境并提供技術(shù)支持，我局于2015年起組織藥品審評(píng)中心著手起草細(xì)胞治療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)原則。經(jīng)過(guò)廣泛調(diào)研國(guó)外相關(guān)指南并充分征求業(yè)界意見(jiàn)，藥品審評(píng)中心起草了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行），明確了該指導(dǎo)原則的范圍和定位，提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品在藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究方面應(yīng)遵循的一般原則和基本要求。本指導(dǎo)原則的發(fā)布，旨在進(jìn)一步規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平，從而推動(dòng)和促進(jìn)我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展。

　　

　　2.本指導(dǎo)原則的適用范圍是什么？

　　

　　本指導(dǎo)原則主要適用于按照藥品進(jìn)行研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)的人體來(lái)源的活細(xì)胞產(chǎn)品。對(duì)于按照醫(yī)療技術(shù)或其他管理路徑研發(fā)的細(xì)胞治療技術(shù)/產(chǎn)品，應(yīng)執(zhí)行其他相應(yīng)管理規(guī)定及技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則不適用于其他部門(mén)已有明確管理規(guī)定和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞類(lèi)制劑，包括輸血用的血液成分，已有規(guī)定、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植等；基于目前的相關(guān)認(rèn)識(shí)和管理現(xiàn)狀，本指導(dǎo)原則也不適用于生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。

　　

　　3.細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中是否可以使用人血清？

　　

　　應(yīng)盡量避免使用任何來(lái)源的血清，包括人血清，如必須使用，申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的研究資料，說(shuō)明在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中使用人血清的必要性。同時(shí)，技術(shù)審評(píng)過(guò)程中也會(huì)結(jié)合產(chǎn)品臨床應(yīng)用的價(jià)值進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估。在滿足人血清使用必要性的前體下，申請(qǐng)人需提供所使用的人血清的選擇依據(jù)、安全性研究資料以及申請(qǐng)人對(duì)人血清質(zhì)量的控制策略等，細(xì)胞治療產(chǎn)品中不得使用未經(jīng)過(guò)安全性驗(yàn)證的血清。隨著技術(shù)的發(fā)展與革新，鼓勵(lì)申請(qǐng)人積極探索更加安全、成分更加明確的血清替代物用于后續(xù)的研究與生產(chǎn)。

　　

　　4.需要進(jìn)行體外基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品，使用的基因修飾/改造物質(zhì)材料的質(zhì)量要求是什么？

　　

　　具體要求可參考基因治療產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則和文件。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)基因修飾/改造物質(zhì)材料的質(zhì)量、安全性和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性進(jìn)行充分的研究與評(píng)估，建立相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行放行檢驗(yàn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供基因修飾/改造物質(zhì)材料的設(shè)計(jì)、操作過(guò)程、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等相關(guān)研究資料。由于基因修飾/改造用物質(zhì)可能會(huì)伴隨生產(chǎn)過(guò)程成為細(xì)胞治療終產(chǎn)品的物質(zhì)組成，因此應(yīng)符合藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

　　

　　5.細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程控制中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注什么？

　　

　　細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本規(guī)范和相關(guān)原則。細(xì)胞治療產(chǎn)品的每一個(gè)生產(chǎn)步驟均應(yīng)該進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以保證工藝的合理性和穩(wěn)定性。生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)對(duì)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控，并根據(jù)工藝特點(diǎn)設(shè)定重要工藝步驟的監(jiān)控點(diǎn)，并加強(qiáng)監(jiān)控。細(xì)胞治療產(chǎn)品直接輸入人體，無(wú)法耐受病毒、細(xì)菌等滅活或去除工藝的操作處置，過(guò)程中的控制十分重要。申請(qǐng)人應(yīng)充分識(shí)別并控制過(guò)程中的污染風(fēng)險(xiǎn)，特別是交叉污染風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)結(jié)合具體情況和研發(fā)的進(jìn)程，盡量達(dá)到封閉化、自動(dòng)化的生產(chǎn)。另外，還要采取措施避免不同樣品或批次間的混淆。申請(qǐng)人為責(zé)任主體，應(yīng)自行評(píng)估并嚴(yán)格控制工藝過(guò)程的各種風(fēng)險(xiǎn)，使每一例患者的細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)控制要求。另外，提醒申請(qǐng)人關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)范的相關(guān)法律法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)文件要求的更新。

　　

　　6.細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量放行檢測(cè)項(xiàng)目如何設(shè)定？是否可以參考國(guó)外已經(jīng)上市產(chǎn)品的放行檢測(cè)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)？

　　

　　細(xì)胞治療產(chǎn)品的檢測(cè)機(jī)制建議采用中間樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)和終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的方法。中間樣品可以是生產(chǎn)過(guò)程中適宜和關(guān)鍵的控制節(jié)點(diǎn)，需要考慮預(yù)留檢測(cè)完成需要的對(duì)接時(shí)間，方便取樣留存，抽取樣本量后不影響后續(xù)處理等限制因素。檢定項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)建立在產(chǎn)品質(zhì)量研究以及對(duì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程充分理解的基礎(chǔ)之上，同時(shí)兼顧產(chǎn)品的特性和當(dāng)下的科學(xué)認(rèn)知與共識(shí)。隨著研究的不斷深入，工藝相關(guān)信息應(yīng)逐漸獲得累積,檢驗(yàn)方法應(yīng)逐步完善，以適應(yīng)各階段的質(zhì)量控制要求，建議確證性臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控要求保持一致。

　　

　　產(chǎn)品放行檢測(cè)的項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)可以參考已上市品種，但是考慮到不同產(chǎn)品的原材料情況、生產(chǎn)工藝情況、過(guò)程控制和檢測(cè)方法及方法的操作控制等方面的差異，還需申請(qǐng)人結(jié)合自身產(chǎn)品的實(shí)際情況制訂符合產(chǎn)品特點(diǎn)的控制項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于不能通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程有效控制，但對(duì)于發(fā)揮臨床療效和安全性控制必須的重要項(xiàng)目等，應(yīng)在檢測(cè)放行中進(jìn)行質(zhì)控。

　　

　　7.細(xì)胞治療產(chǎn)品放行檢測(cè)用方法是否可以采用新型的、快速的檢測(cè)方法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的檢測(cè)方法？

　　

　　放行檢驗(yàn)用方法應(yīng)經(jīng)過(guò)研究與驗(yàn)證，特別是對(duì)于建立的新方法應(yīng)進(jìn)行全面的驗(yàn)證，對(duì)于藥典中收錄的方法應(yīng)進(jìn)行適用性的驗(yàn)證。對(duì)于有效期短和樣本量小的產(chǎn)品，在建立快速、微量的新型檢測(cè)方法同時(shí)，研究者應(yīng)對(duì)新型檢驗(yàn)方法與傳統(tǒng)檢測(cè)方法進(jìn)行比較和評(píng)估，在沒(méi)有完成充分的方法學(xué)驗(yàn)證和對(duì)比研究的情況下，不能簡(jiǎn)單替代?？稍谂R床試驗(yàn)期間，對(duì)產(chǎn)品放行檢驗(yàn)時(shí)采用兩種檢驗(yàn)方法進(jìn)行相互驗(yàn)證。待積累足夠多的方法學(xué)驗(yàn)證與對(duì)比分析數(shù)據(jù)后，再考慮替換。

　　

　　8.細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評(píng)價(jià)的總體策略是什么？

　　

　　由于細(xì)胞治療類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展迅速，產(chǎn)品具有復(fù)雜的生物學(xué)特性和臨床適應(yīng)癥，所以本原則主要是基于目前的認(rèn)知以及藥物非臨床研究評(píng)價(jià)的通用原則，提出細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究評(píng)價(jià)的一般性技術(shù)規(guī)范，涵蓋了細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究中可能涉及的研究項(xiàng)目；需研究者充分考慮產(chǎn)品特征、擬定臨床適應(yīng)癥以及已獲得安全性有效性數(shù)據(jù)，具體問(wèn)題具體分析，采用科學(xué)合理的評(píng)價(jià)方式確定是否進(jìn)行、何時(shí)進(jìn)行某項(xiàng)試驗(yàn)，參考藥理毒理評(píng)價(jià)的一般性科學(xué)性原則，提供研究數(shù)據(jù)支持?jǐn)M定的臨床方案。

　　

　　在細(xì)胞治療產(chǎn)品的整個(gè)研發(fā)階段，建議通過(guò)溝通交流等形式以討論非臨床研究的時(shí)機(jī)和設(shè)計(jì)符合產(chǎn)品的無(wú)縫研發(fā)需求。

　　

　　9.細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究如何遵循GLP規(guī)范性？

　　

　　根據(jù)相關(guān)法規(guī)的要求，藥物非臨床安全性試驗(yàn)需要在經(jīng)過(guò)國(guó)家認(rèn)證的GLP機(jī)構(gòu)進(jìn)行。但細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究中，可能存在動(dòng)物倫理或技術(shù)性問(wèn)題，如從采用疾病模型的藥效學(xué)研究中獲得毒性數(shù)據(jù)，或者毒理學(xué)試驗(yàn)中整合的某些終點(diǎn)，如細(xì)胞分布、存活、特殊的免疫學(xué)終點(diǎn)等不能在GLP試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中完成等情況，雖然未對(duì)藥效學(xué)研究進(jìn)行GLP規(guī)范性要求，但如果其中計(jì)劃有安全性終點(diǎn)評(píng)價(jià)，建議這部分研究指標(biāo)遵從GLP規(guī)范。并對(duì)于在非GLP狀況下開(kāi)展的研究或檢測(cè)，應(yīng)予說(shuō)明并評(píng)估非GLP條件對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可靠性、完整性及對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品總體安全性評(píng)價(jià)的影響。

　　

　　10.細(xì)胞治療產(chǎn)品如何進(jìn)行動(dòng)物種屬選擇？

　　

　　細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行非臨床研究時(shí)，并非首選非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，也并非必須選擇嚙齒類(lèi)與非嚙齒類(lèi)的非臨床研究，所選擇的動(dòng)物對(duì)產(chǎn)品的生物反應(yīng)與預(yù)期人體反應(yīng)接近或相似。在進(jìn)行正式非臨床研究前，建議通過(guò)體外研究（如功能分析、免疫表型分型、形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)）和體內(nèi)預(yù)試驗(yàn)，以確定所選動(dòng)物種屬與產(chǎn)品具有生物學(xué)相關(guān)性。

　　

　　考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性，也可考慮采用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行非臨床研究，同時(shí)考察相關(guān)的安全性終點(diǎn)，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的潛在毒性。

　　

　　如果存在相關(guān)動(dòng)物選擇的限制，可考慮使用動(dòng)物源替代品進(jìn)行非臨床研究，尤其是對(duì)于全新靶點(diǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，在藥效學(xué)概念驗(yàn)證過(guò)程中采用替代產(chǎn)品進(jìn)行藥效研究具有重要意義。鼓勵(lì)探索相關(guān)模型研究。

　　

　　11.細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性研究的主要考慮是什么？

　　

　　非臨床研究部分，考慮到細(xì)胞治療產(chǎn)品中具體細(xì)胞種類(lèi)的不同、各細(xì)胞群/亞群分型的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過(guò)程對(duì)細(xì)胞的影響、基因修飾細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的表達(dá)（如各種生長(zhǎng)因子）、細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主體內(nèi)形成腫瘤的潛能、目標(biāo)人群等因素，需要評(píng)價(jià)細(xì)胞治療產(chǎn)品引起宿主細(xì)胞或細(xì)胞治療產(chǎn)品本身發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)的致癌性試驗(yàn)可能不適應(yīng)于細(xì)胞治療產(chǎn)品，但目前對(duì)致瘤性評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型及其預(yù)測(cè)價(jià)值尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)。在本指導(dǎo)原則中采用致瘤性/致癌性描述此項(xiàng)研究，以與其他非細(xì)胞產(chǎn)品安全性試驗(yàn)項(xiàng)目名稱保持一致。

　　

　　12.如何利用已有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

　　

　　非臨床研究評(píng)價(jià)的目的是為了評(píng)估并管控?cái)M定臨床方案的風(fēng)險(xiǎn)以保障受試者安全，如果已有的人體數(shù)據(jù)在經(jīng)過(guò)科學(xué)地評(píng)估后，可以提示細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效性與安全性，可以保證臨床受試者安全性，則非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動(dòng)物試驗(yàn)。

　　

　　對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品需要非臨床與臨床研究并重、采用研究全過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。臨床試驗(yàn)中建議根據(jù)已有的非臨床數(shù)據(jù)、人體數(shù)據(jù)或結(jié)合同類(lèi)產(chǎn)品的相關(guān)信息制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

　　

　　13.能否接受非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？

　　

　　為更好滿足我國(guó)公眾用藥需求，推進(jìn)臨床急需新藥在我國(guó)盡早上市，根據(jù)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》等相關(guān)規(guī)定結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品注冊(cè)監(jiān)管實(shí)際情況，基于科學(xué)評(píng)價(jià)、減少重復(fù)研究、有利于患者的原則可以不同程度接受非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用于支持藥品在中國(guó)的注冊(cè)上市以及上市后安全有效性信息的更新。非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可接受程度取決于臨床試驗(yàn)用樣品與申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品的一致性以及臨床研究數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過(guò)程，數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)臨床試驗(yàn)的核查結(jié)果等情況綜合科學(xué)評(píng)價(jià)。

　　

　　14.細(xì)胞治療產(chǎn)品如何進(jìn)行臨床研究分期設(shè)計(jì)？

　　

　　由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，傳統(tǒng)的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究分期設(shè)計(jì)不能完全適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床研究。申請(qǐng)人可根據(jù)擬申請(qǐng)產(chǎn)品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設(shè)計(jì)，一般按研究進(jìn)度可分為早期臨床試驗(yàn)階段和確證性臨床試驗(yàn)階段兩部分。早期臨床試驗(yàn)階段的研究?jī)?nèi)容原則上應(yīng)包括初步的安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。建議在早期臨床試驗(yàn)階段盡可能獲得較為充分的研究證據(jù)以支持后續(xù)確證性臨床試驗(yàn)，必要時(shí)鼓勵(lì)與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流，以確保確證性臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性，有利于研究結(jié)果的研判和擬申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)上市。

　　

　　15.對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中受試者的選擇有哪些特殊考慮？

　　

　　由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)不確定性和給藥方式復(fù)雜性，早期臨床試驗(yàn)應(yīng)充分考慮患者疾病的嚴(yán)重程度和疾病的不同階段以及現(xiàn)有治療手段，選擇不能從現(xiàn)有治療手段中獲益的受試者，并減少受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　

　　16.臨床藥效學(xué)評(píng)價(jià)的必要性和評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇有哪些特殊考慮？

　　

　　細(xì)胞治療產(chǎn)品的復(fù)雜性和特殊性常使該類(lèi)產(chǎn)品在非臨床研究和臨床研究之間存在較大的種群和個(gè)體差異，非臨床研究階段甚至可能沒(méi)有合適的體內(nèi)外疾病模型進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，因此在早期臨床試驗(yàn)階段初步評(píng)估產(chǎn)品有效性是十分必要的。評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和作用機(jī)制，選擇經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、可能提示潛在有效性的短期效應(yīng)或長(zhǎng)期結(jié)局，有利于后續(xù)確證性研究的開(kāi)展甚至簡(jiǎn)化。

　　

　　17.藥代動(dòng)力學(xué)研究是否是必須的？研究設(shè)計(jì)應(yīng)注意什么？

　　

　　指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法并不適合人的細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究，因此對(duì)于現(xiàn)階段無(wú)法開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究的細(xì)胞治療產(chǎn)品不是必須的。但對(duì)于作用機(jī)制未知的細(xì)胞治療產(chǎn)品，明確其在人體內(nèi)的過(guò)程對(duì)于了解掌握細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效性和安全性具有潛在的重要意義，因此在現(xiàn)有技術(shù)條件下，應(yīng)盡可能開(kāi)展細(xì)胞治療產(chǎn)品體內(nèi)過(guò)程研究，包括細(xì)胞的活力、增殖與分化能力、體內(nèi)的分布/遷移和相關(guān)的生物學(xué)功能。

　　

　　18.劑量探索研究設(shè)計(jì)有哪些特殊考慮？

　　

　　不同于傳統(tǒng)小分子藥物，細(xì)胞治療產(chǎn)品劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系可能較復(fù)雜。因此對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的劑量探索研究設(shè)計(jì)具有其特殊性。在安全劑量范圍內(nèi)探索獲得最佳的有效劑量范圍是劑量探索研究的主要目的，是否需要確定最大耐受劑量應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的具體情況而定。早期臨床試驗(yàn)的初始劑量設(shè)置可參考既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)，首次人體試驗(yàn)應(yīng)采用單次給藥方式。在保證受試者安全的基礎(chǔ)上，盡量減少受試者在無(wú)效劑量中的暴露。給藥劑量增幅的設(shè)定應(yīng)該綜合考慮臨床前數(shù)據(jù)中與劑量變化有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和活性以及現(xiàn)有的任何臨床數(shù)據(jù)，可選擇指導(dǎo)原則中提到的半對(duì)數(shù)遞增方法也可自主選擇設(shè)定。應(yīng)設(shè)定足夠的給藥間隔和隨訪時(shí)間，以觀察急性和亞急性不良事件。

　　

　　19.細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性研究有哪些特殊考慮？

　　

　　由于現(xiàn)階段大多數(shù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制尚不完全清晰，因此細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研發(fā)全過(guò)程。基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，應(yīng)在首例受試者安全性盡可能充分暴露后再逐例入組其他受試者。安全性監(jiān)測(cè)的指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、作用機(jī)制、研究人群、非臨床研究結(jié)果和任何相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇，并著重對(duì)產(chǎn)品的特定預(yù)期安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)。對(duì)于預(yù)期具有長(zhǎng)期活性的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪以確定治療產(chǎn)品的長(zhǎng)期有效性及充分暴露產(chǎn)品相關(guān)的安全性問(wèn)題。隨訪持續(xù)時(shí)間應(yīng)能提供初步的有效性證據(jù)和該產(chǎn)品的活性持續(xù)時(shí)間，并應(yīng)考慮該產(chǎn)品是否引起遲發(fā)型安全性問(wèn)題等因素。由于部分細(xì)胞治療產(chǎn)品的高風(fēng)險(xiǎn)性，為了更好的保護(hù)受試者，建議選擇具有相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控能力和經(jīng)驗(yàn)的研究者和臨床研究機(jī)構(gòu)，并對(duì)參與臨床試驗(yàn)的相關(guān)工作人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)。